2019年12月,武汉开始出现不明原因的肺炎病人。截至北京时间6月8日10时33分,全球已经确诊超过700万例新冠肺炎患者。新冠肺炎因其较高的传染性和致死率,几乎席卷全球每个角落,严重威胁到人类健康,并阻碍了全球的发展。
全球新冠疫情发展情况图 图片来源:约翰斯·霍普金斯大学疫情数据网站
在全球抗击新冠肺炎的战役中,各国从检测、隔离、治疗、预防4个层面全面入手。截至3月26日,我国国家药品监督管理局共批准新冠病毒核酸检测试剂14个,抗体检测试剂8个,能够对病人做出快速、准确的诊断,对健康者与新冠肺炎患者采取隔离措施,有效减缓了新冠病毒的传播。
虽然检测和隔离已经有效减缓了新冠疫情的蔓延,但针对大量的新冠患者和高风险人群,治疗和预防仍然是各国攻克的重点和难点。就新冠肺炎的治疗药物而言,可大致分为三类,小分子药物、血浆疗法及抗体药物。
小分子新药的开发时间过长,在新冠疫情发展迅速的紧张局面下,临床多采取老药新用的方法。
部分用于新冠肺炎治疗的“小分子老药”及其对应的作用靶点 表格来源:公开数据
其中,瑞德西韦和氯喹被寄予厚望,在全球展开多项临床研究。近期,两种药物陆续公布了部分临床数据显示治疗效果。《柳叶刀》发表的瑞德西韦在中国临床数据显示,在237名重症患者随机对照研究中,药物对照组的临床获益与安慰剂组比较没有统计学差异,没有降低病死率。《美国医学会杂志》子刊JAMA network open最新发表一项重要的随机对照临床试验结果,表明高剂量氯喹未能改善COVID-19重症患者死亡率,且有明显的副作用。
目前,小分子药物还没有对COVID-19患者呈现突出的临床效益。但是,江夏区第一人民医院开展了对超过10名危重患者的血浆治疗,患者在接受治疗12至24小时后,主要炎症指标明显下降,血氧饱和度、病毒载量等重点指标全面向好,临床体征和症状明显好转。国家卫生健康委员会发布的《关于印发新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)的通知》,明确提出对重型、危重型病例的治疗可采用恢复期血浆治疗。
血浆疗法本质上也是抗体治疗,不过血浆成分更复杂,除抗体外,还包含许多其他非免疫球蛋白、生长因子和营养成分,在质量和安全性上更加难以控制。
目前,中和抗体药物的作用机制研究得比较清晰。人的肺、心脏、肾脏和肠道内广泛分布着蛋白ACE2,参与人体的血压调节。新冠病毒表面分布着大量呈“皇冠”状的S蛋白,通过与细胞表面的ACE2结合,从而入侵细胞。亲和力强的中和抗体药物更易于与S蛋白结合,一方面通过结合S蛋白,阻止其与细胞表面的ACE2结合并进入细胞,另一方面能快速地激活体内免疫反应,有效应对体内的新冠病毒。
新冠病毒入侵人体细胞及中和抗体阻碍该过程的作用机理示意图 图片来源:义翘神州
目前,中和抗体被认为是最有希望治疗新冠肺炎的方法之一。
部分研发中和抗体的团队及研究进展 表格来源:公开信息
目前,各个团队用于筛选抗体的方法主要包括杂交瘤技术、噬菌体展示技术、单细胞克隆技术、单细胞测序技术等。其中,单细胞测序技术是一项新兴技术,能够大大缩短抗体筛选时间,并且筛选出的天然全人源抗体已经过人体环境免疫耐受选择,更加安全、高效,是加速抗体药物研发的一把利刃。未来,在类似新冠肺炎、MERS等急性传染病的爆发初期,单细胞测序技术有望快速筛选出安全高效的抗体药物和治疗性疫苗。
单细胞测序技术被称为美国“硅谷圣经”的科技企业杂志《Red Herring》选入“2018 Top North America”榜单,被Nature期刊评为2019年度最值得期待的生物技术之一。除了可用于抗体筛选,单细胞测序技术还可广泛应用于肿瘤亚细胞群测序、体外受精的胚胎测序及无创产前检测、阿尔兹海默症等精神类疾病的检测、临床微生物检测等众多领域,解决了许多传统测序技术面临的难题。
截至目前,中和抗体是最有希望的特效药物,但可能存在抗体依赖增强副作用,仍需要几个月的时间才能到临床阶段。在新冠疫情迅速蔓延的情况下,更高效的技术、更简化的审评流程都为药物的研发助力、加速,但是严谨繁琐的毒性、安全性、有效性等评价过程,数量有限的动物模型、临床样本等等因素又不得不拖慢这个研发过程。在面对一次次突如其来的疫情,特效药总有些姗姗来迟。我们已经看到在这次疫情中,CDMO服务模式有效地加快新药的研发速度,未来能如何利用新兴技术,构建高效的研发模式,是新冠疫情引发的一个思考。