咖啡因在缺氧缺血事件中的神经保护作用

缺氧缺血（HI）是局部或全身、短暂或永久性的血液流动和氧气供应中断，会导致葡萄糖和氧气的供应不足。人体的神经组织高度活跃，它紧密依赖葡萄糖和氧气来满足代谢需求，因此，缺血性疾病会导致神经细胞死亡以及继发性神经细胞损伤，从而引起神经功能障碍并产生长期后果。

在产前发育中，HI的产生可由胎盘功能不全、产程延长或脐带褶皱引起，其他风险因素还包括产妇贫血、低血压、多胎、吸烟、滥用药物、先兆子痫和出血。产前和围产期发生HI会改变胎儿中枢神经系统的发育，损伤的不同种类、强度和部位将而导致不同的结果。HI事件不仅可能导致新生儿死亡，也是导致脑病的主要触发因素，以及产生儿童永久性的脑损伤。研究显示，围产期缺氧缺血性脑病（HIE）会影响1‰-3‰的足月儿，其中有15–20％在出生后死亡，是新生儿死亡的最重要原因之一；幸存者中有25％会产生永久性的神经生理影响。尽管现代新生儿医学已经取得了很大进步，但在围产期发生HIE后被诊断为神经功能缺损的婴儿比例仍没有下降，在早产（或体重不足）的新生儿中，这一数字更令人震惊，围产期窒息的发生率约为60％，发生HI的婴儿中有20％-50％在之后出现了缺陷，如注意力不集中、认知迟缓（视觉，运动和知觉障碍）、多动症等，严重者甚至出现癫痫和脑瘫。目前，可对其进行预防或治疗的有效措施有限[1]。

咖啡因可能是缺氧缺血事件中的神经保护剂

腺苷是一种核苷，在中枢神经系统（CNS）中起神经调节器的作用。其主要通过四种受体（A1、A2A、A2B、A3）发挥作用，其中A1和A2A是CNS中最丰富的腺苷受体。大量研究表明，腺苷受体在缺氧缺血疾病中具有重要作用，如拮抗A2A受体以及激活A 1受体对缺血性损伤具有保护作用；在不同的脑缺血模型中，A2A受体的抑制/缺失将触发重要的神经保护作用，这使得抑制A2A受体有望成为预防和治疗中的有利工具[1]。

腺苷受体调节在缺氧缺血事件中的作用

咖啡因在临床已应用三十多年，是治疗早产儿呼吸暂停的首选用药，属于腺苷受体拮抗剂的一种，可非选择性地拮抗A1、A2A和A2B三种受体。

咖啡因的作用机理

低剂量的咖啡因可减轻未成熟CNS的缺血性损伤，表明抑制A2A受体比刺激A1更有效地保存CNS细胞；除此之外，由于A2A的活性在缺血期间，咖啡因不仅可以靶向作用于神经元，还可以作用于几乎所有CNS细胞（如内皮，小胶质细胞，星形胶质细胞和少突胶质细胞），可能延长上述细胞的生存期[1]。Bona的研究表明，咖啡因可减轻HIE后小鼠的脑损伤[2]；在围产期脑损伤模型中，咖啡因对脑室周围白质损伤（PWMI）和HIE均显示出具有神经保护作用；Schmidt等的研究显示，应用咖啡因治疗的婴儿脑瘫的发生率明显低于对照组[3]。

目前，新生儿护理是世界各地卫生系统的主要负担，HIE造成的损害与高发病率和高死亡率相关，需要最高水平的重症监护病房（NICU）护理和干预，消耗了大量的医疗资源。为减轻国家医疗负担，为早产新生儿保驾护航，咖啡因作为新生儿治疗领域的“银子弹”，基于其药理作用，是否有望成为预防及治疗HIE的新选择，有待临床进一步去验证。

参考文献：

1. D Pereira-Figueiredo , A A Nascimento , M C Cunha-Rodrigues etc.Caffeine and Its Neuroprotective Role in Ischemic Events: A Mechanism Dependent on Adenosine Receptors，Cell Mol Neurobiol. 2021 Mar 17. doi: 10.1007/s10571-021-01077-4.

2. Bona E, Aden U, Gilland E, Fredholm BB, Hagberg H. Neonatal cerebral hypoxia-ischemia: the effect of adenosine receptor antagonists. Neuropharmacology. 1997;36:1327–1338. 

3. Rivkees A and Wendler C. Adverse and Protective Effects of Adenosine on the Newborn and Embryo: Implications for Preterm White matter Injury and Embryo Protection. Ped Res 2011;69(4):271-278